Hépatotoxicité des xénobiotiques : principaux mécanismes et modulation par l’obésité - 11/10/14
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Les principaux mécanismes par lesquels les xénobiotiques peuvent être toxiques pour le foie sont la génération de métabolites toxiques par les cytochromes P450 (CYPs), le stress oxydant, la dysfonction mitochondriale et plus généralement la perturbation du métabolisme glucidolipidique. Parmi les facteurs augmentant le risque d’hépatotoxicité, l’obésité et la stéatohépatopathie associée semblent jouer un rôle important, au moins pour certains xénobiotiques. En fait, deux situations distinctes existent [1] : (1) certains xénobiotiques tels que l’alcool et des médicaments (méthotrexate, tamoxiféne) peuvent aggraver chroniquement la stéatose préexistante, ou accélérer la progression de la stéatose en stéatohépatite non-alcoolique (NASH). Les mécanismes d’aggravation de la stéatose semblent être variés : inhibition de la β-oxydation, réduction de la sortie des VLDL, et stimulation de la lipogenèse [1]. La progression accélérée de la stéatose en NASH pourrait faire intervenir une aggravation du stress oxydant, en particulier via un dysfonctionnement mitochondrial ; (2) certains xénobiotiques peuvent provoquer des hépatites aiguës plus sévères dans un contexte d’obésité. C’est le cas par exemple du thioacétamide, du tétrachlorure de carbone et de médicaments (halothane, paracétamol) [1, 2]. Un mécanisme qui semble important dans cette situation est l’induction préexistante de l’activité du CYP2E1 hépatique fréquemment observée au cours de l’obésité [2, 3]. Un autre mécanisme pourrait être la réduction préexistante des stocks de glutathion et d’ATP liée à la présence d’une NASH [1].
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Vol 75 - N° 5-6
P. 248-249 - octobre 2014 Regresar al número
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